Γενετικοί παράγοντες που σχετίζονται με σοβαρή νόσο COVΙD-19
Οι μηχανισμοί της παθογένεσης της σοβαρής νόσου Covid-19 και η σχετιζόμενη αναπνευστική ανεπάρκεια δεν είναι ακόμα πλήρως κατανοητοί, όμως σε όλες τις αναλύσεις μέχρι σήμερα η ηλικία και το άρρεν φύλο σχετίζονται με υψηλότερη θνησιμότητα. Επίσης έχουν αναφερθεί σαν παράγοντες κινδύνου η παρουσία υποκείμενων νοσημάτων όπως υπέρταση, διαβήτης, παχυσαρκία και καρδιαγγειακά νοσήματα. Oι πιθανοί γενετικοί παράγοντες που μπορεί να σχετίζονται με την σοβαρότητα της νόσου όμως δεν έχουν αποσαφηνιστεί ούτε έχουν περιγραφεί επαρκώς. Ερευνητές από την Ιταλία και την Ισπανία πραγματοποίησαν μια μελέτη συσχέτισης γονιδιώματος σε μια προσπάθεια να κατανοήσουν τους γενετικούς παράγοντες που συμβάλλουν σε σοβαρή Covid-19 που εκδηλώνεται με αναπνευστική ανεπάρκεια. Τα αποτελέσματα της μελέτης δημοσιεύθηκαν στις 17 Ιουνίου 2020 στο έγκυρο ιατρικό περιοδικό New England Journal of Medicine. Ο Αναπληρωτής Καθηγητής της Θεραπευτικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Ευστάθιος Καστρίτης και Θάνος Δημόπουλος (Καθηγητής Θεραπευτικής και Πρύτανης ΕΚΠΑ), συνοψίζουν τα ευρήματα αυτής της μελέτης. Οι ερευνητές ανέλυσαν τους γονοτύπους (δηλαδή το DNA) 1980 ασθενών με επιβεβαιωμένη με μοριακό τεστ λοίμωξη από τον SARS-CoV-2, με σοβαρή Covid-19, που νοσηλεύτηκαν με αναπνευστική ανεπάρκεια είτε σε μονάδες εντατικής θεραπείας είτε σε κοινούς θαλάμους σε επτά νοσοκομεία σε τέσσερις πόλεις της Ιταλίας και της Ισπανίας. Οι παραπάνω ασθενείς συγκρίθηκαν με τους γονοτύπους από 2381 άτομα (ομάδα ελέγχου) από την Ιταλία και την Ισπανία, αποτελούμενη κυρίως από υγιείς αιμοδότες
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι δύο γονιδιακές περιοχές συσχετίστηκαν με αναπνευστική ανεπάρκεια από Covid-19: μια γενετική παραλλαγή στο χρωμόσωμα 3 (στην περιοχή 3p21.31) και μια γενετική παραλλαγή στο χρωμόσωμα 9 (περιοχή 9q34.2). Και οι δύο γενετικές περιοχές έδειξαν σημαντική συσχέτιση τόσο στην Ισπανική όσο και στην Ιταλική υποανάλυση, ακόμα και μετά διόρθωση για την ηλικία και το φύλο των ασθενών. Επιπλέον 24 διαφορετικές περιοχές στο γονιδίωμα έδειξαν επίσης ενδεικτικά στοιχεία για συσχέτιση με αναπνευστική ανεπάρκεια από την Covid-19. Η περιοχή στο χρωμόσωμα 3 (3p21.31) που έδειξε ισχυρή συσχέτιση με την σoβαρή νόσο Covid-19 περιελάμβανε έξι γονίδια (SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 και XCR1) τα οποία φαίνεται να επηρεάζονται από την συγκεκριμένη γενετική παραλλαγή. Διαπιστώσαν επίσης ότι η συχνότητα της ήταν υψηλότερη μεταξύ των ασθενών που διασωληνώθηκαν από ότι μεταξύ εκείνων που έλαβαν μόνο συμπληρωματικό οξυγόνο. Ενδιαφέρον είναι ότι τα στοιχεία από τις διαθέσιμες βάσεις δεδομένων με γενετικά στοιχεία δείχνουν ότι η συχνότητα αυτής της γενετικής παραλλαγής ποικίλλει μεταξύ των διαφόρων πληθυσμών παγκοσμίως.
Η γενετική περιοχή 9q34.2 στο χρωμόσωμα 9, που σχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο σοβαρής νόσου Covid-19, περιέχει τις γενετικές πληροφορίες για την ομάδα αίματος ΑΒΟ. Στην ανάλυση, διορθωμένη για την ηλικία και το φύλο, οι ερευνητές διαπίστωσαν υψηλότερη σχετική πιθανότητα σοβαρής νόσου Covid-19 μεταξύ ατόμων με ομάδα αίματος Α από ότι μεταξύ ατόμων με άλλες ομάδες αίματος. Αντίθετα, άτομα με ομάδα αίματος Ο είχαν σχετική προστασία σε σύγκριση με τις άλλες ομάδες αίματος. Προηγούμενες μελέτες, που δεν βασίστηκαν σε γενετικές αναλύσεις, είχαν επίσης αναφέρει την πιθανή συσχέτιση των ομάδων αίματος ΑΒΟ με σχετική ευαισθησία στην Covid-19. Οι ομάδες αίματος ΑΒΟ έχουν επίσης συσχετισθεί με ευαισθησία σε λοίμωξη με τον παλαιότερο κορωνοϊό SARS-CoV-1. Οι βιολογικοί μηχανισμοί πίσω από αυτά τα ευρήματα όμως δεν είναι σαφείς.
Δεδομένου του σημαντικού του ρόλου σε διάφορες ιογενείς λοιμώξεις, οι ερευνητές εξετάσαν και την εκτεταμένη περιοχή που περιέχει την γενετικές πληροφορίες για τα μείζον σύστημα ιστοσυμβατότητας (HLA) που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 6, όμως δεν διαπίστωσαν κάποια συσχέτιση με την σοβαρότητα της νόσου.
Η πραγματοποίησης αυτής της μεγάλης έρευνας και εκτεταμένη γενετική ανάλυση πραγματοποιήθηκε μέσα σε πολύ σύντομο χρόνο και υπό τις έκτακτες συνθήκες της πανδημίας που επέβαλε ορισμένους περιορισμούς. Έτσι για να μπορέσουν οι ερευνητές να προχωρήσουν με την μελέτη συνέλλεξαν περιορισμένα κλινικά δεδομένα και έτσι δεν ήταν δυνατή η πραγματοποίηση ανάλυσης για όλους τους πιθανούς παράγοντες (π.χ. υποκείμενα νοσήματα, καρδιαγγειακοί και μεταβολικοί παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την Covid-19 κλπ). Τα δεδομένα αυτή της γενετικής ανάλυση όμως είναι σημαντικά καθώς μπορεί να βοηθήσουν στην κατανόηση ορισμένων μηχανισμών της νόσου, ενώ πιθανόν είναι χρήσιμα και στην διάκριση ορισμένων ομάδων πληθυσμού σε μεγαλύτερο κίνδυνο για σοβαρές επιπλοκές από την Covid-19.
Η εξέλιξη της ασυμπτωματικής νόσου COVID-19
Οι πληροφορίες σχετικά με την φυσική ιστορία και εξέλιξη της νόσου COVID-19 στους ασυμπτωματικούς ασθενείς παραμένουν περιορισμένες. Οι περισσότεροι ασυμπτωματικοί ασθενείς δεν υποβάλλονται σε διαγνωστικά τεστ, καθώς δεν εμφανίζουν συμπτώματα που θα θέσουν την υποψία της λοίμωξης. Στις 12 Ιουνίου 2020 στο έγκυρο ιατρικό περιοδικό New England Journal of Medicine (DOI: 10.1056/NEJMc2013020) δημοσιεύθηκαν δεδομένα που αφορούν στους ασυμπτωματικούς ασθενείς και τα οποία συνόψισαν ο Αναπληρωτής Καθηγητής της Θεραπευτικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Ευστάθιος Καστρίτης και Θάνος Δημόπουλος (Καθηγητής Θεραπευτικής και Πρύτανης ΕΚΠΑ). Σχετικά στην αρχή της πανδημίας, στα μέσα Φεβρουαρίου, στο κρουαζιερόπλοιο Diamond Princess διαπιστώθηκαν κρούσματα της COVID-19 και όλοι οι επιβάτες και το πλήρωμα του πλοίου τέθηκαν σε καραντίνα σε λιμάνι της Ιαπωνίας. Συνολικά 712 άτομα μολύνθηκαν με τον SARS-CoV-2 μεταξύ των 3711 επιβατών και των μελών του πληρώματος και 410 (58%) από αυτά τα μολυσμένα άτομα ήταν ασυμπτωματικά κατά τη στιγμή της που υποβλήθηκαν σε διαγνωστικό τεστ. 96 άτομα μολυσμένα με τον SARS-CoV-2, τα οποία ήταν ασυμπτωματικά όταν υποβλήθηκαν σε μοριακό διαγνωστικό τεστ, μαζί με τους 32 συνεπιβαίνοντες με τους οποίους μοιράζονταν τις ίδιες καμπίνες και που είχαν αρνητικά τεστ στο πλοίο, μεταφέρθηκαν από το Diamond Princess σε νοσοκομείο στην κεντρική Ιαπωνία μεταξύ 19 και 26 Φεβρουαρίου, για συνεχή παρατήρηση. Τελικά, 11 από αυτά τα 96 άτομα, εμφάνισαν κλινικά σημεία και συμπτώματα της Covid-19 στη συνέχεια, σε διάμεσο χρόνο 4 μέρες (εύρος από 3 μέχρι 7 μέρες) μετά την πρώτο θετικό μοριακό τεστ. Το γεγονός αυτό σημαίνει ότι ήταν μάλλον προ-συμπτωματικοί παρά ασυμπτωματικοί, όταν υποβλήθηκαν στο μοριακό τεστ. Η πιθανότητά ένας ασθενής να είναι προ-συμπτωματικός (δηλαδή με θετικό τεστ αλλά χωρίς συμπτώματα, αλλά κατόπιν να εμφανίσει συμπτώματα) αυξανόταν με την ηλικία (αύξανε κατά 8% με κάθε αύξηση στην ηλικία κατά 1 έτος). Οκτώ από τα 32 άτομα που μοιράζονταν την ίδια καμπίνα με άτομα που εξετάστηκαν θετικά αλλά ήταν αρνητικά στο πρώτο μοριακό τεστ, είχαν πλέον θετικό μοριακό τεστ εντός 72 ωρών μετά την άφιξή τους στο νοσοκομείο, αλλά παρέμειναν ασυμπτωματικοί.
Συνολικά, 90 άτομα είχαν ασυμπτωματική λοίμωξη SARS-CoV-2, (δηλαδή ασυμπτωματικά τη στιγμή του θετικού μοριακού τεστ και παρέμειναν ασυμπτωματικά μέχρι την αποδρομή της λοίμωξης, δηλαδή μέχρι να έχουν δύο διαδοχικά αρνητικά τεστ). Η ομάδα των ατόμων με ασυμπτωματική λοίμωξη SARS-CoV-2 αποτελούνταν από 58 επιβάτες και 32 μέλη πληρώματος, με διάμεση ηλικία 59.5 ετών (εύρος από 9 έως 77 έτη). Συνολικά 24 από αυτά τα άτομα (27%) είχαν συνυπάρχουσες υποκείμενες παθήσεις, συμπεριλαμβανομένης της υπέρτασης (σε 20%) και του διαβήτη (9%). Το πρώτο μοριακό τεστ στο νοσοκομείο, πραγματοποιήθηκε κατά μέσο όρο 6 ημέρες μετά την αρχικό θετικό τεστ στο πλοίο. Ο μέσος αριθμός ημερών μεταξύ του πρώτου θετικού τεστ (είτε στο πλοίο είτε στο νοσοκομείο) και του πρώτου από τα δύο αρνητικά τεστ ήταν 9 ημέρες (εύρος 3 έως 21 μέρες). Τα ποσοστό των ατόμων με αποδρομή της λοίμωξης στις 8 και στις 15 ημέρες μετά την πρώτο θετικό τεστ ήταν 48% και 90%, αντίστοιχα. Όμως, με την αύξηση της ηλικίας παρατηρήθηκε ότι ο χρόνος μέχρι την αποδρομή της λοίμωξης αυξανόταν (μέση καθυστέρηση στην αποδρομή της λοίμωξης για αύξηση της ηλικίας από 36 σε 68 έτη ήταν 4.4 ημέρες). Έτσι, συνοπτικά σε αυτήν την ομάδα ατόμων είτε μολυσμένων είτε σε στενή επαφή με μολυσμένους με SARS-Cov-2, σε κλειστό περιβάλλον (σε κρουαζιερόπλοιο), η πλειονότητα των ασυμπτωματικών μολυσμένων ατόμων παρέμεινε ασυμπτωματική καθ ‘όλη τη διάρκεια της λοίμωξης. Φαίνεται όμως, ότι ο χρόνος αποδρομής της λοίμωξης αυξήθηκε με την αύξηση της ηλικίας. Τα στοιχεία αυτά, αν και αφορούν μια μικρή ομάδα ατόμων, δείχνουν ότι το μεγαλύτερο μέρος των ασυμπτωματικών ασθενών παραμένουν έτσι για αρκετές μέρες, κατά τις οποίες μπορεί επίσης να διασπείρουν τον ιό. Η πιθανότητα ασυμπτωματικής νόσου φαίνεται επίσης ότι είναι μεγαλύτερη μεταξύ των ατόμων νεότερης ηλικίας, που εν αγνοία τους θα διασπείρουν τον ιό.
Η νόσος COVID-19 σε ασθενείς με καρκίνο
Οι ασθενείς με καρκίνο θεωρούνται ως μια από τις πιθανά ευπαθείς ομάδες πληθυσμού όσον την λοίμωξη COVID-19, τόσο όσον αφορά τον κίνδυνο να εμφανίσουν λοίμωξη αλλά και τον κίνδυνο σοβαρής νόσου σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό. Αυτή η υπόθεση οφείλεται στην γνωστή συσχέτιση της χορήγησης χημειοθεραπείας ή άλλων αντι-νεοπλασματικών θεραπειών αλλά και την πιθανή επίδραση του ίδιου του καρκίνου με κάποιο βαθμό καταστολής του ανοσοποιητικού. Όμως τα δεδομένα που υπάρχουν για να στηρίξουν αυτή την υπόθεση είναι λίγα. Δυο δημοσιεύσεις από μεμονωμένα νοσοκομεία από την περιοχή της Νέας Υόρκης (NY, ΗΠΑ) έχουν αναφέρει επίσης αναφέρει θνητότητα 11% μεταξύ 334 ασθενών με καρκίνο και στην δεύτερη σειρά, μεταξύ 218 ασθενών με καρκίνο η θνησιμότητα ήταν 28%, όμως μπορεί να υπάρχει συστηματική επιλογή των πιο βαρειών περιπτώσεων, ειδικά στην περιοχή της Νέας Υόρκης που πλήγηκε ιδιαίτερα από την πανδημία.
Στο έγκυρο ιατρικό περιοδικό Lancet δημοσιεύθηκαν στις 12 Ιουνίου 2020 τα αποτελέσματα μιας προοπτικής μελέτης σε ασθενείς με καρκίνο και λοίμωξη COVID-19 από τις ΗΠΑ, τον Καναδά και την Ισπανία. Ο Αναπληρωτής Καθηγητής της Θεραπευτικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Ευστάθιος Καστρίτης και Θάνος Δημόπουλος (Καθηγητής Θεραπευτικής και Πρύτανης ΕΚΠΑ), συνοψίζουν τα ευρήματα αυτής της μελέτης. Η μελέτη συγκέντρωσε στοιχεία από 928 ασθενείς με καρκίνο που διαγνώστηκαν με COVID-19 μεταξύ τον 17 Μάρτιου και 16 Απριλίου του 2020.
Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 66 έτη και 30% ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω, ενώ 50% ήταν άνδρες. Οι πιο συχνοί καρκίνοι μεταξύ των ασθενών της μελέτης ήταν ο καρκίνος του μαστού (21%), του προστάτη (16%), του γαστρεντερικού (12%) , λεμφώματα (11%) και του πνεύμονα (10%). Μεταξύ των ασθενών στην μελέτη, 39% (οι 366 από τους 928) των ασθενών λάμβαναν αντινεοπλασματική θεραπεία κατά την περίοδο της μελέτης, ενώ 43% (οι 396) είχαν καρκίνο που θεωρούνταν ενεργός. Κατά την στιγμή της ανάλυσης των δεδομένων, 121 ασθενείς (13%) είχαν καταλήξει, όλοι εντός 30 ημερών από την διάγνωση της COVID-19. Από τους ασθενείς της μελέτης 50% χρειάστηκαν νοσηλεία για την COVID-19 (εκ των οποίων κατέληξε το 23%) και 14% χρειάστηκε νοσηλεία σε ΜΕΘ. Μόλις 2% αυτών που κατέληξαν δεν είχαν άλλα υποκείμενα νοσήματα. Παράγοντες που σχετίστηκαν ανεξάρτητα με αυξημένη θνησιμότητα εντός 30 ημερών από την διάγνωση της λοίμωξης με COVID-19 ήταν η ηλικία, το αρσενικό φύλο, το ιστορικό καπνίσματος, ο αριθμός των υποκείμενων νοσημάτων, η λειτουργική κατάσταση, η ενεργός κακοήθεια που χρειάζεται θεραπεία και η επιδεινούμενη νεοπλασματική νόσος.
Πιο συγκεκριμένα, ο κίνδυνος θανάτου από τον COVID-19, με βάση την ηλικία αύξανε κατά 85% για κάθε δεκαετία, για τους άνδρες ήταν αυξημένος κατά 63%, για τους καπνιστές (έναντι αυτών που δεν ήταν ποτέ καπνιστές) ήταν αυξημένος κατά 60%, ενώ για όσους είχαν τουλάχιστον δύο υποκείμενα νοσήματα (π.χ. διαβήτης, υπέρταση, στεφανιαία νόσος, ΧΑΠ κτλ) έναντι αυτών που είχαν κανένα υποκείμενο νόσημα ήταν αυξημένος κατά 4.5 φορές. Χαρακτηριστικά, μεταξύ των ασθενών που δεν είχαν άλλα υποκείμενα νοσήματα (εκτός του καρκίνου) η θνητότητα ήταν 2% ενώ 5% χρειάστηκε νοσηλεία σε ΜΕΘ. Αντίθετα σε ασθενεί με δυο ή περισσότερα υποκείμενα νοσήματα η θνητότητα ήταν 18% ενώ 19% χρειάστηκε νοσηλεία σε ΜΕΘ. Επιπλέον, γενική κατάσταση όπως εκτιμάται από την κατάσταση φυσική απόδοσης (performance status) σταδίου 2 έναντι 0 ή 1, σχετιζόταν με αυξημένο κίνδυνο κατά 3.89 φορές. Η παρουσία ενεργού καρκίνου (δηλαδή καρκίνου που εμφανίζει επιδείνωση και απαιτεί θεραπεία) έναντι καρκίνου που βρίσκεται σε ύφεση, επίσης σχετιζόταν με κατά 5.2 φορές αυξημένο κίνδυνο θανάτου από την COVID-19.
Επιπλέον η χορήγηση του συνδυασμού αζιθρομυκίνης και υδροξυχλωροκίνης για την COVID-19 σχετίστηκε με σχεδόν τριπλάσιο κίνδυνο θανάτου (όχι όμως η χορήγηση κάθε φαρμάκου χωριστά).
Αντίθετα ο τύπος της κακοήθειας, η φυλή, η παχυσαρκία, η πρόσφατη χειρουργική επέμβαση δεν ήταν σημαντικοί παράγοντες κινδύνου για κακή έκβαση και θάνατο. Είναι πολύ σημαντικό ότι η χορήγηση χημειοθεραπείας για τον υποκείμενο καρκίνο εντός τεσσάρων εβδομάδων από την λοίμωξη με COVID-19 και ο τύπος της ενεργού αντι-νεοπλασματικής θεραπείας (πχ κλασική χημειοθεραπεία ή ανοσοθεραπεία) δεν αποτελούσε επιβαρυντικό παράγοντα και δεν σχετιζόταν με αυξημένη θνητότητα από COVID-19 .
Σε πρακτικό επίπεδο, τα δεδομένα αυτά υποδηλώνουν ότι ο κίνδυνος επιπλοκών και σοβαρής COVID-19 σε ασθενείς με καρκίνο φαίνεται να σχετίζεται με την ηλικία, την παρουσία άλλων υποκείμενων νοσημάτων και το ανδρικό φύλο, όπως και στον γενικό πληθυσμό. Η χορήγηση χημειοθεραπείας ή οι άλλες αντι-νεοπλασματικές θεραπείες δεν αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο θανάτου από την COVID-19 και δείχνουν ότι η χορήγηση των αντι-νεοπλασματικών θεραπειών θα πρέπει να συνεχιστεί κατά τη διάρκεια αυτής της δύσκολης περιόδου, με τα κατάλληλα μέτρα ελέγχου και προστασίας.