Η χορήγηση δεξαμεθαζόνης σε χαμηλές δόσεις βελτιώνει τη θνητότητα των ασθενών με νόσο COVID-19 σοβαρής μορφής: Νέα δεδομένα από προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη
Από την εμφάνιση της COVID-19 γίνεται μια μεγάλη προσπάθεια για να βρεθούν οι θεραπείες εκείνες που θα μπορούσαν να ελαττώσουν τις επιπτώσεις από τη νόσο είτε να μειώσουν τις επιπλοκές και την θνητότητα στους ασθενείς είτε την μετάδοση του ιού. Η λοίμωξη με το ιό SARS-Cov-2 μπορεί να χαρακτηρίζεται από υπερβολική αντίδραση του ανοσοποιητικού και υπερβολική φλεγμονή. Έχουν δοκιμαστεί και δοκιμάζονται φάρμακα τα οποία μπορεί να ελαττώνουν ή να ελέγχουν αυτήν την υπερβολική φλεγμονώδη αντίδραση. Μεταξύ αυτών των φαρμάκων είναι και τα κορτικοστεροειδή (δηλαδή κορτιζόνη). Τα πρώτα αποτελέσματα από την χρήση τους σε μικρές μη τυχαιοποιημένες μελέτες ήταν ενθαρρυντικά αλλά ακολούθησαν άλλες μικρές μελέτες που δεν έδειχναν όφελος. Έτσι υπήρχε ανάγκη για καλά σχεδιασμένες, μεγάλες προοπτικές και τυχαιοποιημένες μελέτες που θα μπορούσαν να αξιολογήσουν τον ρόλο αυτών των φαρμάκων στην νόσο COVΙD-19 και ειδικά στις πιο σοβαρές μορφές της, που εμφανίζουν και την μεγαλύτερη θνητότητα.
Η μελέτη RECOVERY ξεκίνησε στο Ηνωμένο Βασίλειο τον Μάρτιο του 2020, ως τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή με σκοπό να δοκιμάσει μια σειρά πιθανών θεραπειών για την COVID-19. Στην μελέτη έχουν ενταχθεί πάνω από 11.500 ασθενείς σε περισσότερα από 175 νοσοκομεία του Εθνικού Συστήματος Υγείας (NHS) του Ηνωμένου Βασιλείου. Μια από τις θεραπείες που δοκιμάστηκαν ήταν η χορήγηση χαμηλής δόσης δεξαμεθαζόνης. Η δεξαμεθαζόνη είναι μια μορφή κορτιζόνης η οποία χρησιμοποιείται εδώ και πολλές δεκαετίες σε πολλά νοσήματα και έχει ισχυρή αντιφλεγμονώδη δράση. Ο Αναπληρωτής Καθηγητής Ευστάθιος Καστρίτης της Θεραπευτικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών και ο Καθηγητής Θεραπευτικής και Πρύτανης ΕΚΠΑ Θάνος Δημόπουλος, συνοψίζουν τα ευρήματα αυτής της μελέτης
Πριν από λίγες ώρες, ανακοινώθηκαν τα πρώτα αποτελέσματα της τυχαιοποιημένης κλινικής μελέτης RECOVERY που αφορούσαν στην δραστικότητα της δεξαμεθαζόνης. Η ένταξη των ασθενών στο σκέλος της δεξαμεθαζόνης τερματίστηκε στις 8 Ιουνίου, αφού, κατά την άποψη της επιτροπής που επιβλέπει την μελέτη, είχαν ενταχθεί αρκετοί ασθενείς ώστε να μπορεί να διαπιστωθεί εάν το φάρμακο είχε ή όχι όφελος. Συνολικά, 2104 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν δεξαμεθαζόνη σε δόση 6 mg, μία φορά την ημέρα (είτε από το στόμα είτε με ενδοφλέβια ένεση) για συνολικά δέκα ημέρες και συγκρίθηκαν με 4321 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν τη συνήθη θεραπεία. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν τη συνήθη θεραπεία, η θνησιμότητα στις 28 ημέρες από την ένταξη στην μελέτη μεταξύ των ασθενών που είχαν ανάγκη διασωλήνωση και μηχανικό αερισμό ήταν 41%, μεταξύ των ασθενών που χρειάζονταν συμπληρωματική χορήγηση οξυγόνου (αλλά όχι διασωλήνωση) ήταν 25% και μεταξύ των ασθενών που δεν χρειάζονταν αναπνευστική υποστήριξη ήταν 13% . Η χορήγηση της δεξαμεθαζόνης σε διασωληνωμένους ασθενείς μείωσε τους θανάτους κατά 35% (σχετικός κίνδυνος 0.65, δηλαδή 35% ελάττωση του κινδύνου θανάτου, με 95% διάστημα αξιοπιστίας 0.48 έως 0.88, και ήταν στατιστικά σημαντικό σε επίπεδο p=0.0003). Μεταξύ των ασθενών που λάμβαναν συμπληρωματικό οξυγόνο αλλά δεν είχαν ανάγκη διασωλήνωσης κατά την ένταξη στην μελέτη, η θνητότητα ελαττώθηκε κατά 20% (σχετικό κίνδυνος 0.80, με 95% διάστημα αξιοπιστίας 0.67 έως 0.96, και p=0.0021). Όμως, δεν υπήρχε όφελος μεταξύ των ασθενών που δεν χρειάζονταν αναπνευστική υποστήριξη και είχαν πιο ήπια νόσο COVID-19. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, υπολογίζεται ότι με την χορήγηση χαμηλής δόσης δεξαμεθαζόνης για 10 μέρες θα μπορούσε να προληφθεί 1 επιπλέον θάνατος για κάθε περίπου 8 διασωληνωμένους ασθενείς ενώ μεταξύ των ασθενών που χρειάζονται μόνο οξυγόνο, θα μπορούσε να προληφθεί ένας θάνατος για κάθε περίπου 25 ασθενείς.
Τα δεδομένα αυτά είναι σημαντικά, καθώς η δεξαμεθαζόνη είναι το πρώτο φάρμακο που αποδεικνύεται ότι βελτιώνει την επιβίωση στην COVID-19. Με βάση την ανακοίνωση αυτών των αποτελεσμάτων το όφελος είναι σαφές και είναι εμφανές στους ασθενείς με πιο σοβαρή νόσο, δηλαδή αυτούς που χρειάζονται διασωλήνωση και σε αυτούς που χρειάζονται συμπληρωματικό οξυγόνο. Επιπλέον, η δεξαμεθαζόνη είναι ένα παλιό, φθηνό και δοκιμασμένο φάρμακο που βρίσκεται σε κάθε φαρμακείο σε όλο τον κόσμο. Όπως αναφέρουν οι ερευνητές, εργάζονται για να δημοσιεύσουν τις πλήρεις λεπτομέρειες της μελέτης και τα αναλυτικά αποτελέσματα το συντομότερο δυνατό, ώστε να εκτιμηθούν όλες οι παράμετροι αυτής της θεραπευτικής παρέμβασης. Θα πρέπει να σημειωθεί όμως ότι ακόμα και με την χορήγηση της δεξαμεθαζόνη και την σχετική μείωση των θανάτων, η θνησιμότητα μεταξύ των διασωληνωμένων ασθενών με COVID-19 παραμένει υψηλή.
Κάπνισμα και COVID-19. Πρόσφατα δεδομένα
Επίδραση του καπνίσματος στη βαρύτητα της νόσου και στη θνησιμότητα νοσηλευόμενων ασθενών με λοίμωξη Covid-19: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση.
Το κάπνισμα παίζει σημαντικό ρόλο στους θανάτους των νέων ασθενών με λοίμωξη Covid-19. Αντίθετα σε ηλικιωμένους έχει μικρότερη σημασία.
Υπάρχει μεγάλο ερευνητικό ενδιαφέρον στη διεθνή βιβλιογραφία, λόγω των αντικρουομένων αποτελεσμάτων, σχετικά με την επίδραση του καπνίσματος στους θανάτους από λοίμωξη Covid-19. Έτσι η ερευνητική ομάδα των Καθηγητών Κώστα Τούτουζα και Δημήτρη Τούσουλη, στην Α’ Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, στο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Αθηνών, διεξήγαγε μία συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των μελετών που εξετάζουν τη σχέση του καπνίσματος με τη βαρύτητα της νόσου και τη θνησιμότητα σε ενήλικους νοσηλευόμενους ασθενείς με λοίμωξη COVID-19. Η μελέτη θα δημοσιευθεί τις επόμενες ημέρες στο διεθνές περιοδικό Nicotine and Tobacco Research (Impact of smoking status on disease severity and mortality of hospitalized patients with Covid-19 infection: a systematic review and meta-analysis. Antonios Karanasos, Konstantinos Aznaouridis, George Latsios, Andreas Synetos, Stella Plitaria, Dimitrios Tousoulis, Konstantinos Toutouzas. Nicotine and Tobacco Research 2020 in press). Μάλιστα στην ανάλυση αυτή φαίνονται τα αποτελέσματα του καπνίσματος αποκλείοντας τις πρόσφατες μελέτες που αποσύρθηκαν τις προηγούμενες εβδομάδες από τα διεθνή ιατρικά περιοδικά (N Engl J Med και Lancet). Έτσι για πρώτη φορά παρουσιάζονται στη διεθνή βιβλιογραφία τα αποτελέσματα 22 μελετών σχετικές με το αντικείμενο, με τις 17 να αναφέρουν δεδομένα για τη βαρύτητα της νόσου, 4 για τη θνησιμότητα και 1 και για τις δύο εκβάσεις. Σε σχέση με τη βαρύτητα της νόσου συμπεριλήφθηκαν 18 μελέτες με 6.310 ασθενείς. Σε αυτές βρέθηκε ότι το κάπνισμα αυξάνει την πιθανότητα για βαρύτερη νόσο κατά 34%. Σε σχέση με τη θνητότητα, συμπεριλήφθηκαν 5 μελέτες με 838 ασθενείς συνολικά. Η συσχέτιση του καπνίσματος με αυξημένη πιθανότητα θανάτου δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Σε αναλύσεις μετα-συσχέτισης βρέθηκε ότι τόσο η ηλικία, όσο και ο επιπολασμός του σακχαρώδη διαβήτη είχαν αρνητικές συσχετίσεις με τον κίνδυνο για βαρύτερη νόσο, δηλαδή ο ρόλος του καπνίσματος ως παράγοντας κινδύνου ήταν σημαντικότερος σε νέους ασθενείς χωρίς σακχαρώδη διαβήτη. Τα ευρήματα αυτής της μελέτης, στην οποία οι πρώτοι συγγραφείς είναι οι Ιατροί Αντώνης Καρανάσος και Κώστας Αζναουρίδης, Καρδιολόγοι στην Α Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, παρέχουν στοιχεία που υποστηρίζουν ότι η διακοπή του καπνίσματος, ειδικότερα σε νεότερα άτομα, μπορεί να βοηθήσει στην άμβλυνση των συνεπειών της πανδημίας COVID-19.
Νεότερα δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση πλάσματος από αναρρώσαντες ασθενείς με COVID-19
Οι Arturo Casadevall και συνεργάτες σχολιάζουν με άρθρο τους στο περιοδικό JAMA (JAMA. Published online June 3, 2020. doi:10.1001/jama.2020.10218) τα αποτελέσματα της τυχαιοποιημένης μελέτης από την Κίνα των Ling Li και συνεργατών που δημοσιεύτηκε στο ίδιο περιοδικό (JAMA. Published online June 3, 2020. doi:10.1001/jama.2020.10044). Οι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Μαρία Γαβριατοπούλου, Ιωάννης Ντάνασης και Θάνος Δημόπουλος (Καθηγητής Θεραπευτικής και Πρύτανης ΕΚΠΑ), συνοψίζουν τα ευρήματα αυτής της μελέτης.
Πρόκειται για την πρώτη τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή θεραπείας με πλάσμα από αναρρώσαντες ασθενείς με COVID-19. Η συγκεκριμένη μελέτη είναι αξιοσημείωτη στο ότι χρησιμοποίησε τυχαιοποιημένο σχεδιασμό και όλες οι χορηγούμενες μονάδες πλάσματος είχαν υψηλό τίτλο αντισωμάτων έναντι του SARS-CoV-2. Ωστόσο, επειδή η επιδημία COVID-19 στην Κίνα περιοριζόταν και νέες περιπτώσεις δεν ήταν διαθέσιμες για ένταξη ενώ η κλινική μελέτη βρισκόταν σε εξέλιξη, η κλινική δοκιμή τερματίστηκε πρόωρα, πριν ενταχθούν 200 ασθενείς. Κατά συνέπεια, η μελέτη δεν είχε την απαιτούμενη στατιστική ισχύ ώστε να αναδειχθούν πιθανές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών. Επομένως, οι αναλύσεις που παρουσιάζονται είναι προκαταρκτικές, αλλά ιδιαίτερα ενθαρρυντικές.
Συνολικά, 52 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν πλάσμα επιπλέον της τυπικής θεραπείας και 51 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν μόνο τυπική θεραπεία. Το χρονικό διάστημα μέχρι την κλινική βελτίωση (βελτίωση συμπτωμάτων ή εξιτήριο από το νοσοκομείο) ήταν κατά 2,15 ημέρες βραχύτερο στην ομάδα ασθενών που έλαβε πλάσμα συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου που δεν έλαβε πλάσμα. Εντός των 28 ημερών από την ένταξη στη μελέτη, κλινική βελτίωση σημειώθηκε σε 27 ασθενείς ( 51,9%) στην ομάδα παρέμβασης και σε 22 ασθενείς (43,1%) στην ομάδα ελέγχου. Το ποσοστό θανάτου εντός των πρώτων 28 ημερών ήταν 15,7% στην ομάδα του πλάσματος συγκριτικά με 24% στην ομάδα ελέγχου, ενώ το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν εξιτήριο ήταν 51% συγκριτικά με 36%, αντίστοιχα.
Μεταξύ ασθενών με σοβαρή νόσο (23 στην ομάδα του πλάσματος και 22 στην ομάδα ελέγχου), ο χρόνος έως την κλινική βελτίωση ήταν κατά 4,94 ημέρες συντομότερος στην ομάδα του πλάσματος σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, και συνολικά σημειώθηκε κλινική βελτίωση σε 21 ασθενείς (91,3%) στην ομάδα του πλάσματος συγκριτικά με 15 ασθενείς (68,2%) στην ομάδα ελέγχου. Μεταξύ της υποομάδας των ασθενών με νόσο απειλητική για τη ζωή (29 στην ομάδα πλάσματος και 29 στην ομάδα ελέγχου), δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στο ποσοστό κλινικής βελτίωσης στις 28 ημέρες [6 ασθενείς στην ομάδα πλάσματος (20,7%) και 7 ασθενείς στην ομάδα ελέγχου (24,1%)]. Φαίνεται, λοιπόν, ότι το πλάσμα από αναρρώσαντες ασθενείς έχει μεγαλύτερο όφελος όταν χορηγείται νωρίτερα κατά τη διάρκεια της νόσου.
Συμπερασματικά, το πλάσμα από αναρρώσαντες ασθενείς φαίνεται ότι θα αποτελέσει μια επιπλέον θεραπευτική επιλογή μαζί με τη ρεμδεσιβίρη για τους ασθενείς με COVID-19. Επιπρόσθετα, είναι πιθανό να υπάρχει συνεργική δράση μεταξύ της ρεμδεσιβίρης και του πλάσματος από αναρρώσαντες ασθενείς, δεδομένου ότι οι μηχανισμοί δράσης των αντιικών φαρμάκων και των αντισωμάτων εξουδετέρωσης είναι διακριτοί. Αυτό θα πρέπει να διαλευκανθεί σε μελλοντικές κλινικές δοκιμές που θα εξετάσουν με μεγαλύτερη στατιστική ισχύ την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του πλάσματος από αναρρώσαντες ασθενείς είτε ως μονοθεραπεία είτε ως συνδυασμό με τη ρεμδεσιβίρη ή/και άλλους αντι-ιικούς παράγοντες.