COVID-19 και προσβολή του Νευρικού Συστήματος
Δύο σημαντικά άρθρα ανασκόπησης με θέμα την προσβολή του νευρικού συστήματος από τον ιό SARS-CoV-2 και τις νευρολογικές εκδηλώσεις της νόσου COVID-19 δημοσιεύτηκαν πρόσφατα στη διεθνή βιβλιογραφία (Zubair και συν., Needham και συν.). Τα άρθρα αυτά σχολιάζουν οι Ιατροί της Β’ Νευρολογικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών: Λίνα Παλαιοδήμου (Νευρολόγος), Γεώργιος Τσιβγούλης (Καθηγητής Νευρολογίας), Κωνσταντίνος Βουμβουράκης (Καθηγητής Νευρολογίας).
Οι Zubair και συν. παρουσιάζουν στο περιοδικό JAMA Neurology σχετική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, με σκοπό την περιγραφή των πιθανών στόχων και μηχανισμών προσβολής του νευρικού συστήματος από τον ιό SARS-CoV-2. Συνοπτικά, προσδιορίζονται 4 πιθανές οδοί προσβολής του νευρικού συστήματος: διασπορά του ιού μέσω των νευρικών συνάψεων με ανάδρομη πορεία από τα περιφερικά νεύρα έως τους κεντρικότερους σχηματισμούς, διασπορά μέσω του ηθμοειδούς πετάλου και της οσφρητικής οδού, προσβολή του ενδοθηλίου των εγκεφαλικών αγγείων και αύξηση της διαπερατότητας του αιματο-εγκεφαλικού φραγμού και τέλος μετανάστευση προσβεβλημένων λευκοκυττάρων από τον ιό SARS-CoV-2 εντός του του κεντρικού νευρικού συστήματος μέσω του αιματο-εγκεφαλικού φραγμού. Κοινός στόχος στις παραπάνω οδούς προσβολής αποτελεί ο υποδοχέας της αγγειοτενσίνης 2 (ACE2), o οποίος εκφράζεται και σε δομές του νευρικού συστήματος, όπως στους νευρώνες, τη μικρογλοία, τα αστροκύτταρα και τα ολιγοδενδροκύτταρα.
Οι Needham και συν. παρουσιάζουν στο περιοδικό Neurocritical Care σχετική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας η οποία τονίζει ότι η προσβολή του νευρικού συστήματος από τη νόσο COVID-19 αναγνωρίζεται σε πολλές πρόσφατες πρωτότυπες δημοσιεύσεις. Μεταξύ των νευρολογικών εκδηλώσεων συγκαταλέγονται ως πιο συχνές η κεφαλαλγία, η ζάλη, η ανοσμία και η αγευσία. Περισσότερο σοβαρές νευρολογικές επιπλοκές από τη νόσο COVID-19 αποτελούν η διαταραχή του επιπέδου συνείδησης, η οξεία νεκρωτική αιμορραγική εγκεφαλίτιδα, οι επιληπτικές κρίσεις και τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια. Επίσης, έχει παρατηρηθεί ότι ασθενείς με COVID-19 που αποσωληνώνονται μετά από κώμα και μηχανική αναπνευστική υποστήριξη παρουσιάζουν δυσχέρεια στην επάνοδο του επιπέδου συνείδησης, η οποία δύναται να διαρκέσει λίγες ημέρες έως και μερικές εβδομάδες. Επιπλέον, δύναται να προσβληθεί και το περιφερικό νευρικό σύστημα με εμφάνισης οξείας φλεγμονώδους απομυελινωτικής πολυριζονευροπάθειας (σύνδρομο Guillain-Barre) με αποτέλεσμα σημαντικές κινητικές και αισθητικές διαταραχές, σε έδαφος παρά-λοιμώδους προσβολής από τον ιό SARS-CoV-2.
Σε κάθε περίπτωση, οι θεράποντες ιατροί θα πρέπει να είναι προετοιμασμένοι για την εμφάνιση νευρολογικών επιπλοκών σε ασθενείς με νόσο COVID-19 τόσο κατά τη διάρκεια της πανδημίας όσο και αργότερα, με σκοπό την κατανόηση της φυσικής ιστορίας της λοίμωξης από τον ιό SARS-CoV-2 και της επίδρασής της στο κεντρικό και περιφερικό νευρικό σύστημα.
Ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό SARS–CoV-2-Προκλήσεις και προβλήματα
Στις 5 Ιουνίου 2020 δημοσιεύτηκε στο επιστημονικό περιοδικό New England Journal of Medicine (DOI: 10.1056/NEJMp2015897) από τους Wolochin S. και συνεργάτες άρθρο που πραγματεύεται τις προκλήσεις των ψευδώς αρνητικών διαγνωστικών ελέγχων για τον ιό SARS-CoV-2. Οι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Μαρία Γαβριατοπούλου, Ιωάννης Ντάνασης και ο Καθηγητής Θεραπευτικής και Πρύτανης ΕΚΠΑ Θάνος Δημόπουλος, συνοψίζουν τα ευρήματα αυτής της δημοσίευσης. Θεωρείται πλέον ως δεδομένο πως η ευρεία πραγματοποίηση μοριακού ελέγχου για το νέο κορωνοϊό είναι απαραίτητη για τη διασφάλιση της ασφαλούς επανόδου στην κανονικότητα. Το μεγαλύτερο πρόβλημα παραμένει η διαθεσιμότητα των τεστ, αν και η διαγνωστική ακρίβεια της μεθόδου ενδεχομένως να αποτελέσει ένα ακόμη πρόβλημα μακροπρόθεσμα. Μολονότι η συζήτηση έχει επικεντρωθεί κυρίως στο ρόλο των αντισωμάτων έναντι του ιού που θέτουν τη διάγνωση προηγούμενης νόσησης, ο ρόλος του μοριακού ελέγχου που θέτει τη διάγνωση της ενεργού φορείας και νόσου έχει υποεκτιμηθεί. Τα διαγνωστικά αυτά τεστ μπορεί να είναι ανακριβή με 2 διαφορετικούς τρόπους. Ένα τεστ μπορεί να είναι ψευδώς θετικό με αποτέλεσμα μη απαραίτητη καραντίνα και ιχνηλάτηση πιθανών επαφών. Η ύπαρξη όμως ψευδώς αρνητικού αποτελέσματος είναι ακόμη πιο σημαντική δεδομένου πως άτομα ασυμπτωματικά δε θα απομονωθούν και θα μολύνουν άλλους. Ακριβώς για τους παραπάνω λόγους είναι σημαντικό να εκτιμηθεί από τους ερευνητές και τους εγκριτικούς οργανισμούς η διαγνωστική ακρίβεια αυτών των τεχνικών. Ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων έχει δώσει εγκρίσεις σε αρκετούς κατασκευαστές και ταυτόχρονα οδηγίες για τον ορθό έλεγχο της λειτουργίας τους. Ποικίλες παράμετροι αξιολογούνται σχετικά με τις τεχνικές που εφαρμόζονται.
Αν τα τεστ για τον ιό SARS-CoV-2 ήταν πλήρως διαγνωστικά το θετικό αποτέλεσμα θα σήμαινε αυτόματα πως κάποιος έχει σίγουρα τον ιό και το αρνητικό πως δεν τον έχει. Αυτό όμως δεν αντιπροσωπεύει την πραγματικότητα και ένα αρνητικό τεστ σημαίνει πως κάποιος έχει πολύ μικρή πιθανότητα να φέρει τον ιό. Συμπερασματικά,
-Τα διαγνωστικά τεστ βοηθούν πολύ στην επάνοδο στην κανονικότητα, αλλά μόνο εφόσον είναι εξαιρετικά ευαίσθητα και έχουν αξιολογηθεί σε ρεαλιστικές συνθήκες.
-Ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων πρέπει να διασφαλίσει πως οι κατασκευαστές θα παρέχουν όλες τις απαραίτητες λεπτομέρειες κλινικής ευαισθησίας και ειδικότητας προ της κυκλοφορίας τους στην αγορά.
-Η μέτρηση της ευαισθησίας των τεστ σε ασυμπτωματικό πληθυσμό αποτελεί επείγουσα προτεραιότητα.
-Τα ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα ακόμη και σε υψηλής ευαισθησίας τεστ δεν μπορούν να αποκλείσουν την ύπαρξη λοίμωξης. Ενδεχομένως επαναλαμβανόμενα τεστ σε άτομα πολύ υψηλής κλινικής υποψίας να δώσουν μία λύση στο πρόβλημα, αν και αυτού του τύπου οι στρατηγικές χρειάζονται περαιτέρω τεκμηρίωση.
Γονιδιωματικοί παράγοντες που καθορίζουν της παθογένεια του SARS-CoV-2 και άλλων ανθρώπινων κορωνοϊών
Μια ομάδα ερευνητών από τις ΗΠΑ, εντόπισε χαρακτηριστικά στα γονίδια του SARS-CoV-2, και άλλων κορονοϊών που προκαλούν νόσο με υψηλή θνησιμότητα, που τους διακρίνουν από άλλα μέλη της οικογένειας κορονοϊών. Αυτή η έρευνα θα βοηθήσει τους επιστήμονες να αναπτύξουν μεθόδους για την πρόβλεψη της σοβαρότητας των μελλοντικών κρουσμάτων της νόσου του κορονοϊού και της ανίχνευσης κορονοϊών σε ζώα που έχουν τη δυνατότητα να μολύνουν τον άνθρωπο, με ανάλυση μόνο του γονιδιώματος. Τα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν στο έγκυρο ιατρικό περιοδικό Proceedings of the National Academy of Sciences (https://doi.org/10.1073/pnas.2008176117). Οι Καθηγητές της Θεραπευτικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Ευστάθιος Καστρίτης και ο Καθηγητής Θεραπευτικής και Πρύτανης ΕΚΠΑ Θάνος Δημόπουλος, συνοψίζουν τα ευρήματα αυτής της δημοσίευσης.
Χρησιμοποιώντας τεχνικές για ολοκληρωμένη συγκριτική γονιδιωματική (δηλαδή σύγκριση του πλήρους γονιδιώματος πολλών διαφορετικών κορωνοϊών) και τεχνικές μηχανικής μάθησης (machine learning), οι ερευνητές συνέκριναν το γονιδίωμα του ιού SARS-CoV-2 με τα γονιδιώματα άλλων μελών της οικογένειας των κορονοϊών. Μπόρεσαν έτσι να αναγνωρίσουν τα χαρακτηριστικά εκείνα που είναι μοναδικά για το SARS-CoV-2 και δύο άλλα στελέχη κορωνοϊού που προκαλούν νόσο με υψηλά ποσοστά θνησιμότητας, τον SARS-CoV και τον MERS-CoV. Τα βασικά χαρακτηριστικά αυτών των ιών είναι το υψηλό ποσοστό θνησιμότητας από την νόσο που προκαλούν και η ικανότητά τους να μεταδίδονται από ζώα σε ανθρώπινους ξενιστές.
Ο SARS-CoV-2 είναι το έβδομο μέλος της οικογένειας των κορωνοϊών (Coronaviridae) που είναι γνωστό ότι μολύνει ανθρώπους. Ο SARS-CoV και ο κορωνοϊός του αναπνευστικού συνδρόμου της Μέσης Ανατολής (MERS-CoV), δύο άλλα μέλη αυτής της οικογένειας, προκάλεσαν τις επιδημίες SARS (2002–2003) και MERS (ξεκίνησε το 2012). Και οι δυο αυτοί ιοί προκαλούν νόσο με υψηλά ποσοστά θνησιμότητας (9% και 36%, αντίστοιχα). Ο νέος κορωνοϊός SARS-CoV-2 μπορεί επίσης να προκαλέσει σοβαρή νόσο (COVID-19) και είναι αισθητά πιο μολυσματικός από τον SARS-CoV ή τον MERS-CoV, αλλά με χαμηλότερο ποσοστό θνησιμότητας. Αντιθέτως, οι άλλοι κορωνοϊοί που μολύνουν τον άνθρωπο (HCoV-HKU1, HCoV-NL63, HCoV-OC43 και HCoV-229E), είναι ενδημικοί και προκαλούν ήπια συμπτώματα, και περίπου 15 έως 29% των περιπτώσεων κοινού κρυολογήματος. Οι τρεις κορονοϊοί που μπορούν να προκαλέσουν σοβαρή νόσο προήλθαν από ζωονοσογόνες μεταδόσεις, δηλαδή από ζώα σε ανθρώπους. Ο SARS-CoV και ο MERS-CoV έχουν ως δεξαμενές τις νυχτερίδες και μεταδόθηκαν στον άνθρωπο μέσω ενδιάμεσων ξενιστών (πιθανώς την μοσχογαλή και καμήλες, αντίστοιχα). Παρομοίως, ο πλησιέστερος γνωστός συγγενής του SARS-CoV-2 είναι ένας κορωνοϊός των νυχτερίδων.
Οι ερευνητές συνδύασαν προηγμένες μεθόδους «μηχανικής εκμάθησης» (machine learning) με καθιερωμένες τεχνικές σύγκρισης γονιδιώματος, για να προσδιορίσουν τα πιθανά γονίδια και περιοχές των γονιδίων που καθορίζουν της παθογένεια των στελεχών κορωνοϊού που προκαλούν νόσο με υψηλή θνητότητα. Οι ερευνητές υπέθεσαν ότι τα στελέχη με υψηλή θνητότητα είναι πιο παθογόνα λόγω κοινών γονιδιωματικών καθοριστών που απουσιάζουν από τα στελέχη με χαμηλή θνητότητα. Συνολικά, εντόπισαν 11 περιοχές που μπορούσαν αξιόπιστα να διακρίνουν τους κορωνοϊούς που προκαλούν νόσο με υψηλή θνητότητα. Δύο πρωτεΐνες φαίνεται να εμπλέκονται σημαντικά με αυτές τις περιοχές: η πρωτεΐνη του νουκλεοκαψιδίου και η πρωτεΐνη-ακίδα με την οποία συνδέονται στον υποδοχέα των κυττάρων. Συγκεκριμένα , φαίνεται εισαγωγές συγκεκριμένων τμημάτων αμινοξέων στην πρωτεΐνη του νουκλεοκαψιδίου και την πρωτεΐνη-ακίδα να είναι κοινό χαρακτηριστικό στους πιο παθογόνους κορωνοϊούς. Αυτά τα χαρακτηριστικά απαντώνται και στους τρεις κορωνοϊούς υψηλής θνησιμότητας και στους πλησιέστερους συγγενείς τους που μολύνουν ζώα, όπως νυχτερίδες, αλλά όχι στους τέσσερις άλλους ανθρώπινους κορονοϊούς που προκαλούν κοινό κρυολόγημα. Οι εισαγωγές στην πρωτεΐνη-ακίδα προβλέπονται, από την ανάλυση δομής της πρωτεΐνης, ότι διευκολύνουν την αναγνώριση των υποδοχέων του κορωνοϊού στα ανθρώπινα κύτταρα και την επακόλουθη διείσδυση του ιού σε αυτά τα κύτταρα. Η εύρεση αυτών των χαρακτηριστικών σε κορωνοϊούς που απομονώνονται από ζώα θα μπορούσε να προβλέψει το πιθανό άλμα από το ζώο στον άνθρωπο και τη σοβαρότητα της νόσου που θα προκαλείται από αυτούς τους κορωνοϊούς. Η καλύτερη κατανόηση της παθογένειας των κορωνοϊών και της μετάδοσης από τα ζώα είναι ζωτικής σημασίας για την πρόβλεψη και την πρόληψη μελλοντικών εστιών. Φαίνεται ότι η εμφάνιση του SARS-CoV-2 είναι ένα μέρος της συνεχιζόμενης εξέλιξης του κορωνοϊού και είναι συμβατό με την πιθανότητα μελλοντικών μεταδόσεων με άλλα παθογόνα στελέχη από ζώα στον άνθρωπο.