Ενημέρωση για COVID-19 από το Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών (1/11/2020)

Η κούρσα για την ανάπτυξη αποτελεσματικών και φτηνών αντισωμάτων έναντι της COVΙD– 19

Όταν ο Πρόεδρος των ΗΠΑ Ντόναλντ Τραμπ νόσησε με  COVID-19, οι γιατροί του έδωσαν μια σειρά από φάρμακα – μερικά αποδεδειγμένα αποτελεσματικά (όπως η δεξαμεθαζόνη) και  άλλα πειραματικά. Ο ίδιος ο Πρόεδρος Τραμπ έδειξε ενθουσιασμό για ένα από αυτά ως «θεραπεία»: ένα κοκτέιλ αντισωμάτων έναντι του κορωνοϊού.

Όμως η «θεραπευτική» αξία  αυτού του κοκτέιλ αντισωμάτων δεν έχει ακόμη αποδειχθεί. Αν και έχει δείξει θετικά αποτελέσματα σε μικρές, πρώιμες μελέτες σε άτομα με ήπια συμπτώματα COVID-19, οι μεγάλες κλινικές δοκιμές για την αξιολόγηση του δεν έχουν ακόμη ολοκληρωθεί. Εν τω μεταξύ, οι ερευνητές σχεδιάζουν ήδη πιο προηγμένες θεραπείες αντισωμάτων που θα μπορούσαν να είναι φθηνότερες, ευκολότερες στην παραγωγή και πιο αποτελεσματικές. Στην πραγματικότητα αυτό που πραγματικά χρειαζόμαστε είναι ένα αντίσωμα τόσο εκπληκτικά ισχυρό που θα χρειαζόμασταν μόνο μια ελάχιστη ποσότητα ώστε να μπορούν να το λάβουν όλοι, στο σπίτι ή στο νοσοκομείο ή στο σχολείο ή σε ένα π.χ.  εργοστάσιο όπου έχουν εμφανιστεί πολλαπλά κρούσματα ή σε άλλες περιπτώσεις συρροής κρουσμάτων. Οι Καθηγητές της Θεραπευτικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Ευστάθιος Καστρίτης και Θάνος Δημόπουλος (Πρύτανης ΕΚΠΑ), συνοψίζουν τα μέχρι τώρα δεδομένα.

Τα αντισώματα αποτελούν βασικό συστατικό της φυσικής ανοσολογικής απόκρισης του του οργανισμού  στο SARS-CoV-2 και οι ερευνητές αγωνίζονται να αναπτύξουν θεραπείες που να αξιοποιούν την ικανότητά των αντισωμάτων να συνδέονται άμεσα με τις πρωτεΐνες του ιού και να αναστέλλουν την αναπαραγωγή του. Ένας τρόπος για να γίνει αυτό είναι με τη χρήση πλάσματος από το αίμα ασθενών που αναρρώνουν από το COVID-19, ώστε να μεταφερθούν τα αντισώματα που έχουν ήδη αναπτύξει κατά την διάρκεια της νόσου τους , και που ήταν αποτελεσματικά  αφού καταπολέμησαν τον ιό,  σε κάποιον άλλο ασθενή, που ακόμα μπορεί να μην έχει αναπτύξει τέτοια αντισώματα.

Ένας άλλος τρόπος χρήσης των αντισωμάτων  είναι η παρασκευή τους στο εργαστήριο και η μαζική παραγωγή ειδικών αντισωμάτων κατά του ιού που θα μπορούσαν να συμπληρώσουν την ανοσολογική απόκριση του οργανισμού. Αυτή η προσέγγιση έχει αποδειχθεί επιτυχής έναντι άλλων ασθενειών: στις 14 Οκτωβρίου, η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε ένα κοκτέιλ τριών ειδικών αντισωμάτων ως θεραπεία κατά του ιού του Έμπολα, αφού αποδείχθηκε ότι μειώνει τους θανάτους από τον ιό στη Λαϊκή Δημοκρατία του Κονγκό.

Σε πρώτη φάση, φαίνεται ότι τέτοιες θεραπείες με  αντισώματα θα μπορούσαν να σταματήσουν την ήπια COVID-19 από το να εξελιχθεί σε σοβαρή. Υπάρχει λιγότερη αισιοδοξία ότι οι θεραπείες αυτές θα μπορέσουν να αλλάξουν την έκβαση της νόσου σε σοβαρές περιπτώσεις COVID-19: σε αυτές τις περιπτώσεις η βλάβη προκαλείται όχι μόνο από τον ιό, αλλά και από την υπερβολική ανοσολογική αντίδραση του οργανισμού σε αυτόν.

Τουλάχιστον δέκα αντισώματα έναντι της COVID-19 δοκιμάζονται σε κλινικές δοκιμές και πολλά ακόμη βρίσκονται υπό ανάπτυξη. Λαμβάνοντας υπόψη πόσο καλά αυτά τα αντισώματα συνδέονται με τις πρωτεΐνες του ιού SARS-CoV-2, πολλά από αυτά τα υποψήφια φάρμακα είναι πιθανό να προσφέρουν κάποιο όφελος σε άτομα με COVID-19. Φαίνεται λοιπόν ότι μπορεί να υπάρχουν διαφορές ως προς τον βαθμό, αλλά τα περισσότερα από αυτά τα αντισώματα θα μπορούσαν να έχουν κάποιο είδος αποτελεσματικότητας.

Οι ερευνητές προσπαθούν επίσης να βρουν τρόπους για να ελαχιστοποιήσουν τις πιθανότητες του ιού να γίνει ανθεκτικός σε αυτές τις θεραπείες. Όταν χρησιμοποιείται μόνο ένα αντίσωμα, είναι πιθανό ο ιός να αναπτύξει μεταλλάξεις – για παράδειγμα στη θέση που συνδέεται το αντίσωμα με την πρωτεΐνη του ιού, που θα του επιτρέπει να αποφύγει το αντίσωμα. Θεραπείες που συνδυάζουν πολλά αντισώματα, όπως της Regeneron που έλαβε ο Τραμπ, ίσως να μπορούν να μειώσουν την πιθανότητα να συμβεί κάτι τέτοιο στοχεύοντας τον ιό με πολλαπλά αντισώματα που συνδέονται σε διαφορετικές πρωτεΐνες και θέσεις πάνω σε αυτές τις πρωτεΐνες του ιού.

Ωστόσο, υπάρχουν και σοβαρά μειονεκτήματα. Τα αντισώματα είναι δαπανηρά και δύσκολα να παρασκευαστούν και χορηγούνται σε σχετικά υψηλές δόσεις. Αρκετοί ερευνητές τόνισαν ότι τα 8 γραμμάρια αντισωμάτων – την υψηλότερη δοσολογία που δοκιμάστηκε σε κλινικές μελέτες , και την οποία έλαβε ο και ο πρόεδρος Τραμπ, είναι μια τεράστια δόση. Όπως τονίζουν , ακόμα κι αν μια τέτοια θεραπεία δουλεύει, σε δόση 8 γραμμαρίων, θα ήταν απίστευτα ακριβή. Ακόμη και οι χαμηλότερες δόσεις που εξετάζονται θα είχε πολύ υψηλό κόστος για ευρεία χρήση ως προληπτική θεραπεία.

Άλλοι ερευνητές εργάζονται για την ανάπτυξη μικρών μορίων που μοιάζουν με αντισώματα και που ονομάζονται «νανοσώματα» (nanobodies). Αυτά βασίζονται σε ένα είδος αντισώματος που παράγεται φυσικά από το ανοσοποιητικό σύστημα ορισμένων  ειδών καμήλας, συμπεριλαμβανομένων των λάμα και των αλπακά. Τα νανοσώματα είναι ευκολότερα στην παραγωγή, και συχνά μπορούν να παραχθούν και μέσα σε βακτήρια, που είναι πολύ φθηνότερα για ανάπτυξη και συντήρηση από ότι τα κύτταρα θηλαστικών που απαιτούνται για την φυσιολογική παραγωγή αντισωμάτων. Πέρυσι, ο FDA ενέκρινε το πρώτο θεραπευτικό «νανόσωμα», που ονομάζεται caplacizumab, μια θεραπεία για μια σπάνια και σοβαρή αιματολογική νόσο, την θρομβωτική θρομοβοπενική πορφύρα

Αλλά αυτή η τεχνολογία είναι ακόμα σχετικά νέα και οι θεραπείες με νανοσώματα έναντι της COVID-19 βρίσκονται ακόμα σε πρωϊμότερο στάδιο ανάπτυξης  σε σχέση με τα συμβατικά αντισώματα, όσον αφορά στην ένταξή τους  στην κλινική πράξη . Μια ερευνητική ομάδα έχει απομονώσει από μια αλπακά ένα νανόσωμα έναντι μιας βασικής πρωτεΐνης του SARS-CoV-2 (της πρωτεΐνης-ακίδας συγκεκριμένα , με την οποία συνδέεται στα κύτταρα του ανθρώπου). Κατόπιν παρασκεύασαν  το νανόσωμα και στο εργαστήριο και το τροποποίησαν ώστε να βελτιώσουν τη δραστικότητα , τη σταθερότητα και την πιθανότητα χορήγησης  σε ανθρώπους, αλλά δεν το έχουν δοκιμάσει ακόμη σε ζώα.

Μερικοί ερευνητές ελπίζουν να αναπτύξουν νανοσώματα που μπορούν να χορηγηθούν με την μορφή εισπνοής, για να προστατεύσουν άμεσα τα βασικά σημεία της λοίμωξης από τον κορονοϊό: τη μύτη και τους πνεύμονες. Στη Σαγκάη της Κίνας, μία φαρμακευτική εταιρεία, ανέπτυξε αρχικά εισπνεόμενα νανοσώματα για τη θεραπεία του άσθματος, αλλά τώρα έκανε στροφή στην ανάπτυξη νανοσωμάτων έναντι της COVID-19, και αναζητά διεθνείς συνεργάτες για να διεξάγει τις απαραίτητες κλινικές δοκιμές. Ειδικοί σε αυτές θεραπείες  ελπίζουν ότι η χορήγηση μέσω εισπνοής θα επιτρέψει σε αυτά τα νανοσώματα να είναι αποτελεσματικά σε πολύ χαμηλότερες δόσεις από αυτές που απαιτούνται για τα τυπικά αντισώματα, τα οποία χορηγούνται ενδοφλέβια ή υποδόρια και πρέπει να «ταξιδέψουν» μέσω της κυκλοφορίας αίματος στην τοποθεσία όπου βρίσκεται ο ιός. Έτσι ορισμένοι αναφέρουν ότι θα μπορούσε ένα τέτοιο φάρμακο με εισπνεόμενα νανοσώματα να χρησιμοποιηθεί ως προφυλακτικό σπρέι πριν κάποιος μπει στο αεροπλάνο για παράδειγμα. Ρεαλιστικά όμως , είμαστε ακόμα πολύ μακριά, από τη άφιξη τέτοιων νανοσωμάτων στην κλινική πρακτική αλλά αρκετοί ειδικοί εκφράζουν συγκρατημένη αισιοδοξία .

ΕΠΙΚΑΙΡΟΠΟΙΗΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΓΙΑ ΤΗ ΣΧΕΣΗ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΡΕΝΙΝΗΣ-ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ-ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ ΚΑΙ ΛΟΙΜΩΞΗΣ COVID-19

Από την έναρξη σχεδόν της πανδημίας COVID-19, γεννήθηκε η υπόθεση ότι κάποια φάρμακα που χρησιμοποιούνται συχνά για τη θεραπεία της υπέρτασης και άλλων καρδιαγγειακών παθήσεων, όπως οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αΜΕΑ) και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ΑΥΑ), ενδεχομένως να αυξάνουν την ευαισθησία για λοίμωξη από SARS-CoV-2 και να προδιαθέτουν σε βαρύτερη νόσηση. Η υπόθεση αυτή βασίστηκε στην παρατήρηση ότι οι αΜΕΑ και οι ΑΥΑ αυξάνουν τη συγκέντρωση του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης 2 (ΜΕΑ2) στις κυτταρικές μεμβράνες, το οποίο φαίνεται να αποτελεί και υποδοχέα του SARS-CoV-2 και να διευκολύνει την είσοδό του στο κύτταρο, τη λοίμωξη από SARS-CoV-2 και τη βαρύτερη νόσηση από COVID-19. Ωστόσο, πρόσφατα δημοσιευμένες μελέτες σε επιστημονικά περιοδικά υψηλού κύρους έδειξαν ότι η θεραπεία με αΜΕΑ/ΑΥΑ δεν αυξάνει τον κίνδυνο λοίμωξης από SARS-CoV-2, δεν επηρεάζει την βαρύτητα της νόσου και δεν αυξάνει τη θνητότητα από COVID-19. Επιπλέον, μία πρόσφατα δημοσιευμένη, επικαιροποιημένη ειδοποίηση που δημοσιεύτηκε στο έγκριτο περιοδικό Annals of Internal Medicine μας προσφέρει περισσότερα δεδομένα αναφορικά με τη σχέση των αναστολέων του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης – αλδοστερόνης και της λοίμωξης από SARS-CoV-2 σε ενήλικους ασθενείς. Οι Καθηγητές της Θεραπευτικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών Ευστάθιος Μανιός και Θάνος Δημόπουλος (Πρύτανης ΕΚΠΑ, https://mdimop.gr/covid19/), ανασκόπησαν τη βιβλιογραφία σχετικά με το θέμα αυτό.

Η αναζήτηση μελετών στη MEDLINE, που δημοσιεύτηκαν το Σεπτέμβριο του 2020 και εξέταζαν την συσχέτιση μεταξύ αΜΕΑ/ΑΥΑ και κινδύνου λοίμωξης, βαρύτητας νόσου και θνητότητας από SARS-CoV-2, ανέδειξε 8 μελέτες παρατήρησης, 6 συστηματικές ανασκοπήσεις με μετα-αναλύσεις και 1 πρωτόκολλο κλινικής μελέτης.

Μία αναδρομική μελέτη παρατήρησης από το Ισραήλ, σε 14.520 άτομα που ελέγχθηκαν για SARS-CoV-2, έδειξε ότι οι αΜΕΑ/ΑΥΑ δεν σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο νόσησης από SARS-CoV-2, μετά από προσαρμογή για κύριους συγχυτικούς παράγοντες2. Παρόμοια αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν από μία επικαιροποιημένη αναδρομική μελέτη παρατήρησης που διεξήχθη στη Νότια Κορέα. Ανάμεσα σε 62.909 ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση και καρδιακή ανεπάρκεια που ελέγχθηκαν για SARS-CoV-2 (2.6% επιβεβαιωμένα κρούσματα) δεν διαπιστώθηκε σχέση μεταξύ λήψης αΜΕΑ/ΑΥΑ και κινδύνου λοίμωξης από SARS-CoV-2 καθώς και της βαρύτητας της νόσου3. Σε μία προοπτική μελέτη που συμμετείχαν 431 νοσηλευόμενοι ασθενείς με λοίμωξη από SARS-CoV-2, η λήψη αΜΕΑ/ΑΥΑ δεν συσχετίστηκε με τη βαρύτητα και την έκβαση της λοίμωξης4. Ομοίως, σε άλλη νοσοκομειακή προοπτική μελέτη με 169 ασθενείς πάσχοντες από COVID-19, θεραπεία με αΜΕΑ/ΑΥΑ δεν είχε καμία επίδραση στη κλινική πορεία της νόσου και στη θνητότητα από COVID-19 στους υπερτασικούς ασθενείς5. Παρόμοια αποτελέσματα διαπιστώθηκαν και σε αναδρομική μελέτη που διενεργήθηκε σε 2 νοσοκομεία της Κίνας και στην οποία συμμετείχαν 210 ασθενείς με λοίμωξη COVID-19. Η λήψη αΜΕΑ/ΑΥΑ δεν συσχετίσθηκε με την κλινική έκβαση των ασθενών6. Επιπλέον, μελέτη 545 υπερτασικών ασθενών που νοσηλεύθηκαν με λοίμωξη από SARS-CoV-2 έδειξε ότι η θεραπεία με αΜΕΑ/ΑΥΑ δεν συσχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης του συνδυασμένου τελικού σημείου της μελέτης (θανάτου και μηχανικής αναπνευστικής υποστήριξης), αλλά ελάττωσε σημαντικά τη θνητότητα των υπερτασικών ασθενών7. Σε αναδρομική ανάλυση που συμμετείχαν 636 νοσηλευόμενοι Ιρανοί ασθενείς με επιβεβαιωμένη ή υψηλή κλινική υποψία για λοίμωξη από SARS-CoV-2 διαπιστώθηκε ότι η λήψη ΑΥΑ δεν σχετίστηκε με δυσμενή ενδο-νοσοκομειακή έκβαση. Αντιθέτως η διακοπή των ΑΥΑ κατά τη νοσηλεία συσχετίσθηκε με αυξημένη θνητότητα, αυξημένη ανάγκη μηχανικής αναπνευστικής υποστήριξης και οξεία νεφρική βλάβη8. Τέλος, σε μία αναδρομική μελέτη από τις ΗΠΑ, στην οποία συμμετείχαν 469 ασθενείς με COVID-19 από εθνικές μειονότητες (κυρίως Λατίνοι και Αφρο-Αμερικάνοι) διαπιστώθηκε ότι η λήψη αΜΕΑ/ΑΥΑ κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν ασφαλής και συσχετίστηκε με υψηλότερα ποσοστά επιβίωσης9.

Τα αποτελέσματα των μελετών παρατήρησης επιβεβαιώνονται και από δημοσιευμένες μετα-αναλύσεις. Δύο μετα-αναλύσεις έδειξαν ότι η λήψη αΜΕΑ/ΑΥΑ δεν σχετίζεται με τη βαρύτητα της νόσου και τη θνητότητα από COVID-1910,11. Μετα-ανάλυση 27 μελετών έδειξε ότι η προηγούμενη θεραπεία με αΜΕΑ/ΑΥΑ δεν αυξάνει τον κίνδυνο λοίμωξης από COVID-19, δεν αυξάνει την ολική θνητότητα και δεν επηρεάζει τη βαρύτητα της νόσου σε πάσχοντες από COVID-19. Αντιθέτως, η θεραπεία με αΜΕΑ/ΑΥΑ σε υπερτασικούς ασθενείς φαίνεται να ελαττώνει σημαντικά τη θνητότητα12. O Chan και συνεργάτες σε πρόσφατα δημοσιευμένη μετα-ανάλυση έδειξαν ότι οι αΜΕΑ/ΑΥΑ δεν επηρεάζουν τη βαρύτητα της νόσου και τη θνητότητα από COVID-19. Ωστόσο, αντίθετα με τους αΜΕΑ, οι ΑΥΑ αυξάνουν τον κίνδυνο λοίμωξης από SARS-CoV-2 σε άτομα κάτω των 60 ετών13. Μία άλλη μετα-ανάλυση 24 μελετών παρουσίασε ότι η λήψη αΜΕΑ/ΑΥΑ σε ασθενείς με COVID-19 συσχετίζεται με χαμηλότερη θνητότητα και παρόμοιας βαρύτητας νόσο συγκριτικά με τους ασθενείς που δεν ελάμβαναν αΜΕΑ/ΑΥΑ14. Τέλος, μετα-ανάλυση 25 μελετών έδειξε ότι η λήψη αΜΕΑ/ΑΥΑ δεν σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης από SARS-CoV-2, νοσηλείας σε κοινή πτέρυγα ή μονάδα εντατικής θεραπείας, βαριάς νόσησης και θανάτου. Ωστόσο, αν λάβουμε υπόψη τη γεωγραφική κατανομή του πληθυσμού των μελετών προκύπτουν ενδιαφέροντα αποτελέσματα. Η λήψη αΜΕΑ/ΑΥΑ στις Ασιατικές χώρες ελάττωσε τον κίνδυνο βαριάς νόσησης και θανάτου, στη Βόρεια Αμερική αύξησε τον κίνδυνο νοσηλείας σε Μονάδα Εντατικής Θεραπείας ενώ στην Ευρώπη αύξησε τον κίνδυνο θανάτου σχετιζόμενο με COVID-19. Επιπλέον, οι αΜΕΑ φαίνεται να έχουν οριακά σημαντική προστατευτική δράση όσο αφορά στη θνητότητα σχετιζόμενης με τον COVID-19 συγκριτικά με τους ΑΥΑ15.

Συμπερασματικά μπορούμε να πούμε ότι οι μελέτες και μετα-αναλύσεις που προαναφέραμε επιβεβαιώνουν παλαιότερες δημοσιεύσεις αλλά και τις συστάσεις διεθνών ιατρικών κοινοτήτων ότι η θεραπεία με αΜΕΑ/ΑΥΑ δεν σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης από SARSCoV-2, βαρύτερη νόσο ή αυξημένη θνητότητα από COVID-19. Τα μέχρις στιγμής αποτελέσματα υποστηρίζουν ότι σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση ή καρδιαγγειακά νοσήματα ή νεφρική νόσο, η θεραπεία με αΜΕΑ ή ΑΥΑ πρέπει να συνεχίζεται εκτός και αν υπάρχουν σοβαρές αντενδείξεις όπως σήψη ή αιμοδυναμική αστάθεια. Τα αποτελέσματα προοπτικών τυχαιοποιημένων μελετών, όπως η REPLACE-COVID16,  θα συμβάλουν σημαντικά στη λήψη αποφάσεων σχετικά με τη θεραπευτική χρήση των αΜΕΑ/ΑΥΑ σε ασθενείς με COVID-19.

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. Mackey K, Kansagara D, Vela K. Update alert 5: Risks and impact of angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers on SARS-CoV-2 infection in adults. Ann Intern Med 2020, Oct 27. doi: 10.7326/L20-1293
  1. Chodick G, Nutman A, Yiekutiel N, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin-receptor blockers are not associated with increased risk of SARS-CoV-2 infection [Letter]. J Travel Med. 2020;27. [PMID: 32406512] doi:10.1093/jtm/taaa069
  2. Seo J, Son M. Update on association between exposure to renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors and coronavirus disease 2019 in South Korea. Korean J Intern Med. 2020. [PMID: 32872736] doi:10.3904/kjim.2020.380
  3. Anzola GP, Bartolaminelli C, Gregorini GA, et al. Neither ACEIs nor ARBs are associated with respiratory distress or mortality in COVID-19 results of a prospective study on a hospital-based cohort. Intern Emerg Med. 2020. [PMID: 32965603] doi:10.1007/s11739-020-02500-2
  4. Kocayigit I, Kocayigit H, Yaylaci S, et al. Impact of antihypertensive agents on clinical course and in-hospital mortality: analysis of 169 hypertensive patients hospitalized for COVID-19. Rev Assoc Med Bras (1992). 2020;66Suppl 2:71-76. [PMID: 32965360] doi:10.1590/1806-9282.66.S2.71
  5. Wang Z, Zhang D, Wang S, et al. A retrospective study from 2 centers in China on the effects of continued use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers in patients with hypertension and COVID-19. Med Sci Monit. 2020;26:e926651. [PMID: 32969367] doi:10.12659/MSM.926651
  6. Negreira-Caamaño M, Piqueras-Flores J, Martínez-DelRio J, et al. Impact of treatment with renin-angiotensin system inhibitors on clinical outcomes in hypertensive patients hospitalized with COVID-19. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2020. [PMID: 32949380] doi:10.1007/s40292-020-00409-7
  7. Soleimani A, Kazemian S, Karbalai Saleh S, et al. Effects of angiotensin receptor blockers (ARBs) on in-hospital outcomes of patients with hypertension and confirmed or clinically suspected COVID-19. Am J Hypertens. 2020. [PMID: 32920644] doi:10.1093/ajh/hpaa149
  8. Adrish M, Chilimuri S, Sun H, et al. The association of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors with outcomes among a predominantly ethnic minority patient population hospitalized with COVID-19: the Bronx experience. Cureus. 2020;12:e10217. [PMID: 32905551] doi:10.7759/cureus.10217
  9. Greco A, Buccheri S, D’Arrigo P, et al. Outcomes of renin-angiotensin-aldosterone system blockers in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis [Letter]. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2020;6:335-337. [PMID: 32671399] doi:10.1093/ehjcvp/pvaa074
  10. Lo KB, Bhargav R, Salacup G, et al. Angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers and outcomes in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2020:1-12. [PMID: 32945216] doi:10.1080/14779072.2020.1826308
  11. Caldeira D, Alves M, Gouveia E Melo R, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin-receptor blockers and the risk of COVID-19 infection or severe disease: systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol Heart Vasc. 2020;31:100627. [PMID: 32875060] doi:10.1016/j.ijcha.2020.100627
  12. Chan CK, Huang YS, Liao HW, et al; National Taiwan University Hospital Study Group of ARF, the Taiwan Primary Aldosteronism Investigators and the Taiwan Consortium for Acute Kidney Injury and Renal Diseases. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors and risks of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection: a systematic review and meta-analysis. Hypertension. 2020;76:1563-1571. [PMID: 32869673] doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15989
  13. Hasan SS, Kow CS, Hadi MA, et al. Mortality and disease severity among COVID-19 patients receiving renin-angiotensin system inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs. 2020. [PMID: 32918209] doi:10.1007/s40256-020-00439-5
  14. Patoulias D, Katsimardou A, Stavropoulos K, et al. Renin-angiotensin system inhibitors and COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Evidence for significant geographical disparities. Curr Hypertens Rep. 2020; 22:90. [PMID: 32910274] doi:10.1007/s11906-020-01101-w
  15. Cohen JB, Hanff TC, Corrales-Medina V, et al. Randomized elimination and prolongation of ACE inhibitors and ARBs in coronavirus 2019 (REPLACE COVID) trial protocol. J Clin Hypertens (Greenwich). 2020. [PMID: 32937008] doi:10.1111/jch.14011