Δυνατότητες και περιορισμοί των ορολογικών τεστ για COVID-19
Οι Καθηγήτριες του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Εύη Λιανίδου και Ράνια Τσιτσιλώνη και οι Καθηγητές της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ, Ευάγγελος Τέρπος και Θάνος Δημόπουλος (Πρύτανης ΕΚΠΑ), συνοψίζουν το ρόλο των ορολογικών τεστ στη νόσο COVID-19.
Τα ορολογικά τεστ, ανιχνεύουν την παρουσία αντισωμάτων στο αίμα όταν ο οργανισμός αποκρίνεται σε μία συγκεκριμένη λοίμωξη, όπως στην περίπτωση της COVID-19, άρα ανιχνεύουν την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος στον ιό, και όχι τον ίδιο τον ιό. Στα πρώιμα στάδια της λοίμωξης όμως, τα αντισώματα μπορεί να μην ανιχνευθούν, και αυτό περιορίζει σημαντικά τη δυνατότητα εφαρμογής των τεστ αντισωμάτων για διάγνωση. Αντίθετα, τα ορολογικά τεστ μπορούν να διαδραματίσουν σοβαρό ρόλο στη μάχη κατά της COVID-19, προσφέροντας τη δυνατότητα επιλογής των ατόμων εκείνων που ήλθαν σε επαφή με τον ιό SARS-CoV-2 και ανέπτυξαν ανοσολογική απόκριση. Επιπρόσθετα τα συγκεκριμένα τεστ μπορούν να βοηθήσουν στην ταυτοποίηση ατόμων που θα μπορούσαν να προσφέρουν αίμα, και συγκεκριμένα πλάσμα, το οποίο και θα μπορούσε να χορηγηθεί θεραπευτικά σε άτομα βαρέως νοσούντα από COVID-19.
Όμως η σωστή χρήση αυτών των τεστ προϋποθέτει μια εις βάθος κατανόηση των χαρακτηριστικών απόδοσης και των περιορισμών τους. Πολλές μελέτες διεξάγονται σε διεθνές επίπεδο για να απαντηθούν συγκεκριμένα ερωτήματα που θα μας δώσουν πληροφορίες για τη σωστή χρήση τους, όπως για το εάν η παρουσία αντισωμάτων πιστοποιεί ένα επίπεδο ανοσίας ικανό να εξαλείψει ή και να ελαχιστοποιήσει τον κίνδυνο επαναμόλυνσης, καθώς και να μας πληροφορήσει πόσο χρονικό διάστημα θα διαρκέσει η ανοσία αυτή.
Η απόδοση των τεστ αυτών περιγράφεται από: (1) τη διαγνωστική τους ευαισθησία, ή πιο απλά από την ικανότητά τους να ταυτοποιούν την παρουσία αντισωμάτων έναντι του SARS-CoV-2 σε θετικά δείγματα, και μετράται ως % ποσοστό ανίχνευσης αληθώς θετικών δειγμάτων, και (2) τη διαγνωστική τους ειδικότητα, ή πιο απλά από την ικανότητά τους να ταυτοποιούν ως αρνητικά, δείγματα τα οποία είναι αρνητικά στην παρουσία αντισωμάτων έναντι του SARS-CoV-2 και μετράται ως % ποσοστό ανίχνευσης αληθώς αρνητικών δειγμάτων. Η διαγνωστική ευαισθησία μπορεί να πιστοποιηθεί μόνο μέσω της ανάλυσης δειγμάτων ατόμων που αποδεδειγμένα έχουν εκτεθεί στον ιό και είχαν θετικό μοριακό τεστ. Η διαγνωστική ειδικότητα υπολογίζεται με βάση την ανάλυση μεγάλου αριθμού δειγμάτων τα οποία έχουν συλλεγεί και καταψυχθεί πριν από την εμφάνιση της πανδημίας, με σκοπό να ελεγχθεί αν το τεστ δίνει ψευδώς θετικά αποτελέσματα λόγω της παρουσίας αντισωμάτων έναντι άλλων λοιμώξεων του αναπνευστικού από άλλου τύπου κορωνοϊούς. Οι εκτιμήσεις της διαγνωστικής ευαισθησίας και ειδικότητας είναι εκτιμήσεις που βασίζονται σε στατιστικά δεδομένα που προέρχονται κατά προτίμηση από ανάλυση μεγάλου αριθμού δειγμάτων. Όσο περισσότερα δείγματα αναλύονται, τόσο πιο αξιόπιστες είναι οι εκτιμήσεις της διαγνωστικής ευαισθησίας και ειδικότητας. Η χρησιμότητα των ορολογικών τεστ καθορίζεται επίσης από τη θετική και αρνητική προβλεπτική τους αξία, στην οποία συνεκτιμώνται εκτός από τη διαγνωστική ευαισθησία και ειδικότητα και ο επιπολασμός, ή πιο απλά το ποσοστό των ατόμων στο γενικό πληθυσμό που έχουν αναπτύξει αντισώματα έναντι του SARS-CoV-2. Η θετική και αρνητική προβλεπτική αξία των ορολογικών τεστ εξαρτώνται άμεσα από τον επιπολασμό και βοηθούν στη σωστή εκτίμηση του αληθούς αριθμού ατόμων θετικών ως προς την παρουσία αντισωμάτων μέσα σε ένα δεδομένο πληθυσμό, κατά πόσο ένα άτομο που βρεθεί θετικό σε ένα τεστ όντως φέρει αντισώματα έναντι του ιού, και επίσης πόσο πιθανό είναι ένα αρνητικό τεστ όντως να είναι αρνητικό ως προς την παρουσία αντισωμάτων. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι αν παράλληλα με τα τεστ αντισωμάτων δεν ληφθούν υπόψη και άλλες σχετικές πληροφορίες, όπως το κλινικό ιστορικό και τα αποτελέσματα των διαγνωστικών αναλύσεων, τα τεστ αυτά θα μπορούσαν να δώσουν πολλά ψευδώς θετικά αποτελέσματα.
Αυτό που είναι σημαντικό είναι το γεγονός ότι δεν έχουμε δεδομένα για τον επιπολασμό του SARS-CoV-2 με βάση τον έλεγχο της παρουσίας ή όχι αντισωμάτων έναντί του, και επίσης ο επιπολασμός μπορεί να μεταβληθεί ανάλογα με τη χρονική διάρκεια παραμονής και κυκλοφορίας του ιού σε μια χώρα. Επιπρόσθετα, ο επιπολασμός μπορεί να μεταβάλλεται σε διαφορετικούς πληθυσμούς μέσα στην ίδια χώρα, όπως για παράδειγμα στην ομάδα των εργαζομένων στον τομέα της υγείας. Στο γενικό πληθυσμό, όπου υπάρχουν και τα μεγαλύτερα ποσοστά ασυμπτωματικών, το αποτέλεσμα ενός μοναδικού τεστ αντισωμάτων μπορεί να μην είναι απόλυτα ακριβές για να ληφθούν αποφάσεις ως προς το εάν το συγκεκριμένο άτομο όντως είχε υποκείμενη λοίμωξη, ή έχει όντως αντισώματα έναντι του ιού. Η ακρίβεια του αποτελέσματος θα μπορούσε σε αυτή την περίπτωση να ενισχυθεί σημαντικά μέσω ενός δεύτερου ορολογικού τεστ, το οποίο ανιχνεύει αντισώματα έναντι διαφορετικής πρωτεΐνης του ιού.
Ο FDA έχει πολύ πρόσφατα (22/05/20) συνοψίσει τα χαρακτηριστικά απόδοσης των 13 ορολογικών τεστ που έχει εγκρίνει μέχρι τώρα, με βάση τις πληροφορίες που κατατέθηκαν από τις εταιρείες διαγνωστικών, και χρησιμοποιήθηκαν για την αδειοδότηση αυτών των δοκιμασιών για έκτακτη χρήση (EUA: Emergency Use Authorization), και με την εκτίμηση επιπολασμού της τάξεως του 5% για θετική και αρνητική προβλεπτική αξία (https://www.fda.gov/medical-devices/emergency-situations-medical-devices/eua-authorized-serology-test-performance).
Μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του SARS–CoV-2
Σε πρόσφατη δημοσίευση στο περιοδικό Science (A noncompeting pair of human neutralizing antibodies block COVID-19 virus binding to its receptor ACE2. Wu Y. et al., Science. 13 May 2020), οι Wu και συνεργάτες ανέλυσαν αίμα ασθενούς αναρρώσαντος από COVID-19 και εντόπισαν προηγουμένως άγνωστα αντισώματα που εμποδίζουν τον ιό SARS-CoV-2 να προσκολληθεί και να εισβάλει στα ανθρώπινα κύτταρα. Το κάθε αντίσωμα είναι ειδικό για ένα ελαφρώς διαφορετικό τμήμα του SARS-CoV-2, και ως εκ τούτου ο απώτερος σκοπός είναι να χρησιμοποιηθούν παράλληλα διαφορετικά αντισώματα σε συνδυασμό ώστε να παρεμποδιστεί η προσκόλληση και εισβολή του ιού στα ανθρώπινα κύτταρα. Οι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών Μαρία Γαβριατοπούλου, Ιωάννης Ντάνασης και Θάνος Δημόπουλος (Πρύτανης ΕΚΠΑ), συνοψίζουν τα ευρήματα αυτής της δημοσίευσης.
Η ερευνητική ομάδα από το Πεκίνο αρχικά απομόνωσε ένα ζεύγος αντισωμάτων στο εργαστήριο. Τα αντισώματα αυτά παράγονται από τα φυσιολογικά Β-λεμφοκύτταρα του ανθρώπου που νοσεί από COVID-19 και στρέφονται έναντι της πρωτεΐνης S του ιού SARS-CoV-2 ώστε να αποτρέψουν την είσοδο και εν συνεχεία τον πολλαπλασιασμό του ιού στα κύτταρα του ξενιστή. Στη συνέχεια οι ερευνητές κατάφεραν να παράγουν πολλά ίδια αντίγραφα κάθε αντισώματος, δηλαδή δύο είδη μονοκλωνικών αντισωμάτων. Στη συνέχεια, αυτά τα μονοκλωνικά αντισώματα χορηγήθηκαν ταυτόχρονα σε ένα μοντέλο ποντικού που είχε μολυνθεί με SARS-CoV-2. Η έγχυση αυτής της συνδυαστικής θεραπείας με αντισώματα μείωσε την ποσότητα του ιικού γενετικού υλικού στους πνεύμονες των ζώων κατά 30% σε σύγκριση με τα ζώα που δεν είχαν υποβληθεί στη συγκεκριμένη αγωγή.
Γενικά, τα μονοκλωνικά αντισώματα χρησιμοποιούνται επί του παρόντος για τη θεραπεία ποικίλων νοσημάτων, όπως το άσθμα, ο καρκίνος, η νόσος του Crohn και η ρευματοειδής αρθρίτιδα. Ένα πλεονέκτημα αυτής της κατηγορίας θεραπευτικών παραγόντων είναι ότι τα χρονοδιαγράμματα για την ανάπτυξη, τον έλεγχο και την έγκριση είναι συνήθως συντομότερα από άλλες κατηγορίες φαρμακευτικών παραγόντων. Πολλοί ειδικοί πιστεύουν ότι οι θεραπείες που βασίζονται σε αντισώματα μπορεί να προσφέρουν μια από τις καλύτερες βραχυπρόθεσμες επιλογές για την ανάπτυξη ασφαλών και αποτελεσματικών θεραπειών για το COVID-19.
Επιπλέον, μια άλλη διεθνής ερευνητική ομάδα δημοσίευσε τα αποτελέσματα της έρευνάς της στο περιοδικό Nature σχετικά με τη χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων έναντι του SARS-CoV-2 (Cross-neutralization of SARS-CoV-2 by a human monoclonal SARS-CoV antibody. Pinto D, Park YJ, Beltramello M, Veesler D, Cortil D, et al. Nature. 18 May 2020). Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν εξουδετερωτικά αντισώματα, δηλαδή αντισώματα που είναι ικανά να αδρανοποιήσουν τον αντίστοιχο ιό, τα οποία είχαν αναγνωριστεί και απομονωθεί από το αίμα ασθενών που είχαν νοσήσει από SARS-CoV-1 το 2003. Οι εργαστηριακές δοκιμασίες και οι μελέτες δομικής απεικόνισης έδειξαν ότι ένα από αυτά τα αντισώματα, που ονομάζεται S309, είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικό στην εξουδετέρωση του νέου κορωνοϊού SARS-CoV-2 που προκαλεί τη νόσο COVID-19. Αυτό οφείλεται στην ισχυρή ικανότητα σύνδεσής του με την πρωτεΐνη ακίδα (πρωτεΐνη S) του ιού που του επιτρέπει να εισέρχεται στα κύτταρα του ξενιστή.
Παρόλο που απαιτείται περισσότερη έρευνα ώστε τα θεραπευτικά μονοκλωνικά αντισώματα να μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε ανθρώπους που πάσχουν από COVID-19, τα νέα δεδομένα που έρχονται στο προσκήνιο μας δείχνουν τον τρόπο με τον οποίο η βασική έρευνα επεκτείνει τις θεμελιώδεις γνώσεις και προωθεί την ανακάλυψη νέων θεραπειών για ένα ευρύ νοσολογικό φάσμα. Σε αυτή την κατεύθυνση αναμένεται να συνεισφέρει ουσιαστικά η σύμπραξη για την επιτάχυνση θεραπευτικών παρεμβάσεων και εμβολίων έναντι της λοίμωξης COVID-19 σε Αμερική και Ευρώπη (Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines – ACTIV, https://www.nih.gov/research-training/medical-research-initiatives/activ).
Συστάσεις για τη διαχείριση ασθενών που νοσηλεύονται σε νευρολογικές κλινικές νοσοκομείων αναφοράς κατά τη διάρκεια της πανδημίας COVID-19: κείμενο ομοφωνίας της Ελληνικής Νευρολογικής Εταιρείας
Δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Νευρολογία ένα κείμενο ομοφωνίας της Ελληνικής Νευρολογικής Εταιρείας που αφορά συστάσεις για τη διαχείριση ασθενών που νοσηλεύονται σε νευρολογικές κλινικές νοσοκομείων αναφοράς κατά τη διάρκεια της πανδημίας COVID-19. Στο άρθρο αυτό συμμετέχουν νοσοκομειακοί ιατροί από όλα τα Νοσοκομεία Αναφοράς της Ελλάδας για τη νόσο COVID-19. Στη συγγραφική ομάδα συμμετείχαν οι Καθηγητές Νευρολογίας της Β’ Νευρολογικής Κλινικής του ΕΚΠΑ Γεώργιος Τσιβγούλης & Κωνσταντίνος Βουμβουράκης καθώς και ο Καθηγητής Λοιμωξιολογίας της Δ ́ Παθολογικής Κλινικής του ΕΚΠΑ Σωτήριος Τσιόδρας.
Στο κείμενο αυτό ομοφωνίας, που εκπονήθηκε υπό την αιγίδα της Ελληνικής Νευρολογικής Εταιρείας, επισημαίνεται ότι η παγκόσμια εξάπλωση του νέου κορωνοϊού (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2) έχει τεράστιο αντίκτυπο στην παροχή δημόσιας υγείας, με ιδιαίτερη επίδραση στην οργάνωση των εκάστοτε νευρολογικών τμημάτων των νοσοκομείων αναφοράς που αντιμετωπίζουν ασθενείς με τη νόσο του κορωνοϊού 2019 (Coronavirus disease 2019, COVID-19). Οι νευρολογικές κλινικές των νοσοκομείων αναφοράς στη χώρα μας καλούνται να αντιμετωπίσουν νέες προκλήσεις στην αναδιοργάνωσή τους και την περίθαλψη των νευρολογικών ασθενών.
Στο κείμενο αυτό παρουσιάζονται πρακτικά θέματα διαχείρισης ασθενών που νοσηλεύονται σε νευρολογικές κλινικές των νοσοκομείων αναφοράς, με επίκεντρο την εξασφάλιση της ασφάλειας των ασθενών και του προσωπικού. Η αντιμετώπιση νευρολογικών ασθενών από την είσοδό τους στο τμήμα επειγόντων έως τη νοσηλεία τους θα πρέπει να γίνεται μέσω δύο διαφορετικών οδών: μία για τους ασθενείς που είναι αρνητικοί για COVID-19 και μία για αυτούς που είναι επιβεβαιωμένα ή πιθανά κρούσματα COVID-19. Η επείγουσα θεραπεία των ασθενών με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, που αποτελεί τη συχνότερη αιτία εισαγωγής σε νευρολογικές κλινικές, θα πρέπει να συνεχίσει να προσφέρεται σε υψηλό επίπεδο, με τη χρήση των απαραίτητων μέσων ατομικής προστασίας. Παρομοίως, ασθενείς με νευροανοσολογικά νοσήματα, νευροεκφυλιστικά νοσήματα και επιληπτικές διαταραχές είναι απαραίτητο να λαμβάνουν εξειδικευμένη νευρολογική αντιμετώπιση με ασφάλεια. Η προστασία του προσωπικού, τόσο σε θέματα σωματικής όσο και ψυχικής υγείας, είναι κομβικής σημασίας για την εύρυθμη λειτουργία των νευρολογικών κλινικών και ιδιαίτερη μέριμνα θα πρέπει να δοθεί για την εξασφάλισή της εν μέσω μίας περιόδου αβεβαιότητας και υψηλών απαιτήσεων που συνεπάγεται η πανδημία COVID-19.
Το πλήρες κείμενο του άρθρου αυτού ομοφωνίας είναι διαθέσιμο σε μορφή PDF στην ηλεκτρονική σελίδα της Ελληνικής Νευρολογικής Εταιρείας στο παρακάτω link